專(zhuān)利名稱(chēng)：一種作為傷口用給藥系統(tǒng)載體的吸水性微球及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切的說(shuō)是 一種作為傷口用給藥系統(tǒng)載體 的吸水性微球及制備方法。
背景技術(shù)：
有滲出物的傷口是臨床上常見(jiàn)的疾病，小腿靜脈性潰瘍、褥瘡、感染 外傷和手術(shù)傷口等都屬于此類(lèi)疾病，其特點(diǎn)不能進(jìn)入轉(zhuǎn)歸期，難以愈合， 目前臨床上治療這些頑固性傷口并沒(méi)有什么好辦法，有些潰瘍甚至持續(xù)了 數(shù)年甚至數(shù)十年，給患者帶來(lái)了極大的痛苦，例如糖尿病人的下肢潰瘍常 年難以愈合，甚至可能會(huì)導(dǎo)致肢體壞死和截肢，嚴(yán)重地影響了病人的生活 質(zhì)量。治療時(shí)主要用清創(chuàng)術(shù)，施以抗菌劑或殺菌劑，并用紗布保護(hù)傷口，
頻繁的清理傷口給患者帶來(lái)很大的不便，紗布雖然能夠吸收一部分滲出物， 但其能力非常有限。因此我們合成了一種生物相容性良好的吸水性微球， 并將其作為藥物的載體，用在有滲出物的傷口上，在吸收滲出物的同時(shí)， 能夠釋放出殺菌物質(zhì)，殺滅傷口處的微生物，吸收傷口處的膿液、碎片和 滲出的組織液，起到清理傷口的作用，給傷口的愈合提供了一個(gè)很好的環(huán) 境，從而加速愈合過(guò)程。當(dāng)藥物用在滲出或感染的創(chuàng)面上后，細(xì)菌和細(xì)胞 碎片可以被微球載體通過(guò)毛細(xì)管作用吸收并撲捉于載體微球中，當(dāng)下次換 藥時(shí)可以被清理掉。在創(chuàng)面所形成的凝膠很容易地除掉，并對(duì)凝膠下面的 新形成的上皮細(xì)胞沒(méi)有任何的不良的影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是利用反相懸浮交聯(lián)法，使用淀粉類(lèi)天然吸水性物質(zhì)作 為原料合成、具有一定吸水能力的微球，并將其作為藥物的載體，用作治 療有滲出物傷口的藥物載體。
—懸浮聚合是借機(jī)械撹拌或劇烈震蕩和懸浮劑的作用，是單體呈分散液 珠狀分散于懸浮介質(zhì)中進(jìn)行聚合反應(yīng)的方法，因此又稱(chēng)為珠狀聚合。每個(gè) 小的液滴實(shí)際上是個(gè)微小的本體聚合裝置，所以他的反應(yīng)機(jī)理及動(dòng)力學(xué)在 相同條件下與本體聚合體基本上是相同的。懸浮聚合的單體不溶于分散介 質(zhì)，其產(chǎn)物也不溶于分散介質(zhì)，為防止液珠相互黏結(jié)，聚集成團(tuán)，須加入 懸浮劑(也稱(chēng)為分散劑或穩(wěn)定劑)。分散聚合一般釆用水為分散介質(zhì)，采用 油做分散介質(zhì)的時(shí)候稱(chēng)之為反相分散法。本發(fā)明使用的就是反相分散的方 法，讓單體水溶液以液滴的形式分散在油性介質(zhì)中，待其分散成大小均句
的液滴后，加入交聯(lián)劑，在一定條件下發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，液體形式的單體發(fā) 生相變，生成固態(tài)的凝膠微球。微球最終的給藥系統(tǒng)可以是散劑、不含水 的軟膏劑、不含水的凝膠劑以及不含水的敷料的形式。
制備此種吸水性微球的方法為反相懸浮交聯(lián)法，即通過(guò)親水性單體以 液滴的形式分散在油性介質(zhì)中進(jìn)行交聯(lián)的方法獲得微球。粒徑范圍在
10-50(Him之間，干基吸水量在2-20g/g之間。我們合成的生物相容性良好 的吸水性微球，是通過(guò)一種反相懸浮交聯(lián)法制備的化學(xué)改性的葡聚糖，它 具有三維的網(wǎng)絡(luò)空間結(jié)構(gòu)，可以將藥物分子(例如碘)包裹其中。微球具 有很強(qiáng)的吸水性，遇水后微球吸水膨脹，緩慢釋放藥物。其最大的特點(diǎn)是 具有吸收性和長(zhǎng)效抗菌防腐作用，更適合用于慢性的有滲出液的創(chuàng)面?zhèn)冢?作用持久，屬于新型的緩控釋給藥系統(tǒng)。
起始原料為淀粉或淀粉類(lèi)衍生物，給藥系統(tǒng)的處方為
載藥微球 5g ,其中微球中藥物含量范圍為0. 5 — 10%,
PEG 400 1-5g
PEG 6000 1-5g
甘油 0. 2g或泊洛沙姆188 0. lg。
制備過(guò)程包括如下幾個(gè)步驟
(1) 微球的合成
采用反相懸浮交聯(lián)法制備，具體步驟為取催化劑于燒杯中，加入蒸 餾水，使之溶解，稱(chēng)取淀粉類(lèi)衍生物攪拌均勻，直至無(wú)塊狀不溶物存在， 作為水相，待用，量取油相加入三頸瓶中，加入分散劑，電動(dòng)攪拌使之混 合均勻，作為油相，將水相加入到裝有油相的三頸瓶中，電動(dòng)攪拌30-60 分鐘，室溫下緩慢加入交聯(lián)劑，加入液體石蠟稀釋?zhuān)胄r(shí)后，轉(zhuǎn)移至 50-85。C水浴，繼續(xù)反應(yīng)1.5-2.5h,將反應(yīng)物傾入燒杯中，并加入蒸餾水， 攪拌，使不溶物混懸起來(lái)，靜置，使微球沉降完全，傾倒上層油相及水相， 再加入蒸餾水洗滌4次，真空泵抽濾；
(2) 載藥
釆用浸泡法載藥，將真空抽干的交聯(lián)微球置于磨口燒瓶中，加入藥物 水-醇溶液，室溫磁力攪拌5-20h,抽濾，分別轉(zhuǎn)移至干燥的磨口燒瓶中， 再加入無(wú)水乙醇，室溫磁力攪拌10h，抽濾，得交聯(lián)-藥物微球，產(chǎn)品于40 65 'C干燥即得；
(3) 給藥系統(tǒng)
交聯(lián)-藥物微球的給藥系統(tǒng)可以是散劑、不含水的軟膏劑、不含水的凝
膠劑以及不含水的敷料的形式；藥用輔料可以是聚乙二醇、泊洛沙姆、丙 二醇、甘油、十六醇、十八醇、凡士林、磷脂等；優(yōu)選聚乙二醇、泊洛沙 姆、丙二醇、甘油；用量范圍是藥劑中所允許的范圍。
—'制備所用的天然淀粉包括小麥淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、椰子淀粉、 珍珠淀粉、木薯淀粉、甘薯淀粉、馬鈴薯淀粉、高粱淀粉等；淀粉類(lèi)衍生 物包括(a)淀粉分解物焙燒糊精、氧化淀粉、及低黏度變性淀粉；(b)
淀粉衍生物淀粉酯、淀粉醚、交聯(lián)淀粉、接枝淀粉；(c) a-淀粉；(d)分 離淀粉包括支鏈淀粉和直鏈淀粉；(f)物理處理淀粉放射性淀粉、高 頻處理淀粉、濕熱處理淀粉等。
反相懸浮交聯(lián)法中連續(xù)相是液體石蠟、植物油、甲苯、環(huán)己烷、氯仿或 其混合物；反相懸浮交聯(lián)法中釆用的分散劑是對(duì)有機(jī)溶劑有親和性的含羧 基聚合體、含堿性氮的聚合物，是HLB值在3~7的表面活性劑；分散劑的 用量為油相質(zhì)量的1% ~40%。
所用的分散劑中的含羧基聚合體有含羧基單體和乙烯不飽和的單體的 共聚物、含羧基單體和乙烯系不飽和單體的均聚物或共聚物進(jìn)行反應(yīng)的聚 合體、含羧基單體與乙烯系不包合單體的均聚物或共聚物進(jìn)行接枝聚合反 應(yīng)所得的接枝共聚物，以及它們的變性產(chǎn)物等。
所用的分散劑中的含堿性氮的聚合物有含堿性氮的單體和乙烯不飽和 單體的共聚物、含堿性氮的單體與乙烯系不飽和單體的均聚物或共聚物、 含堿性氮的單體與乙烯系不飽和單體的均聚物或共聚進(jìn)行接技聚合反應(yīng)所 得的接枝共聚物，以及他們的變性產(chǎn)物等。
所用的分散劑中的非離子表面活性劑為HLB值為4. 5的聚氧化乙烯壬苯
酯、聚氧化乙烯十二烷基醚、聚氧化乙烯、聚乙二醇、脫水山梨醇脂肪酸 酯等，特別優(yōu)選聚氧化乙烯十二烷基醚、脫水山梨醇脂肪酸酯。
使用的交聯(lián)劑為雙功能甘油衍生物，是環(huán)氧氯丙烷、二氯甘油、環(huán)氧溴 丙烷、或者二溴甘油；以及其它可以形成醚鍵的雙功能試劑，是1, 2-環(huán) 氧丁烷、3, 4-環(huán)氧丁烷、環(huán)氧丙烯、乙烯甘油的環(huán)氧丙醚、丙烯乙二醇， 聚乙烯乙二醇。 一般來(lái)說(shuō)，含有碳、氫、氧沒(méi)有解離基團(tuán)的脂肪族環(huán)氧或 卣代環(huán)氧化物都可以用來(lái)作為交聯(lián)劑；交聯(lián)劑的用量范圍為反應(yīng)體系的 0. 5-10%。
為加速反應(yīng)的進(jìn)行，體系中需要加入堿性物質(zhì)作為催化劑，是氫氧化鈉、 氫氧化鉀、碳酸鈉；催化劑的用量范圍為反應(yīng)體系的0.5-10%。
可以采用這種給藥系統(tǒng)給藥的藥物包括常用的殺菌劑、和其他抗微生 物藥物；濃度是藥物制劑常規(guī)所允許使用的濃度；常用的殺菌劑包括新潔 爾滅、羥苯酯類(lèi)、苯甲酸類(lèi)、醋酸氯己定或葡萄糖酸氯己定、碘，特別優(yōu) 選游離砩、砩-砩化鉀、砩-碘化鈉復(fù)合物；其他抗微生物藥物包括可林霉 素、磷霉素、新霉素、克拉霉素、多粘菌素、磺胺嘧啶銀、左旋氧氟沙星、 呋喃西林。 吸水原理
以糊精為例，將糊精溶于堿溶液中，攪拌使分子鏈完全展開(kāi)，即使糊 精完全糊化，將其傾入溶有分散劑的油相中，機(jī)械攪拌下，糊精溶液被分 散成微小液滴，這個(gè)時(shí)候每個(gè)液滴內(nèi)實(shí)際上是很多伸展開(kāi)的由葡萄糖單元 組成的高分子鏈，加入交聯(lián)劑后，在堿的參與下，羥基與羥基間生成堅(jiān)固
的共價(jià)鍵，原來(lái)的一根一根的高分子鏈就被無(wú)數(shù)個(gè)共價(jià)鍵關(guān)聯(lián)起來(lái)，形成 了一個(gè)存在很大空隙的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，而不再是單個(gè)的分子，從某種意義 上來(lái)說(shuō)，每個(gè)小液滴最后成為了一個(gè)分子。因?yàn)榭障兑约按罅坑H水性羥基 的存在，當(dāng)周?chē)兴嬖诘臅r(shí)候，微球能夠?qū)⑵湮眨敝溜柡停晃?同時(shí)空隙展開(kāi)，藥物也就隨之釋放出來(lái)。
影響微球溶脹和吸水能力有以下因素
毛細(xì)管效應(yīng)吸水前高分子網(wǎng)絡(luò)呈緊東狀態(tài)，當(dāng)剛與水接觸的時(shí)候， 是通過(guò)毛細(xì)管吸附和擴(kuò)散等物理作用吸附部分水。由于其初始階段的吸水 是一種物理過(guò)程，作用較弱，因而這個(gè)階段吸水速率很低，通過(guò)物理作用 吸收的水使交聯(lián)產(chǎn)物得到 一定程度的擴(kuò)張。
親水性基團(tuán)的存在對(duì)于本發(fā)明所涉及的淀粉類(lèi)交聯(lián)產(chǎn)物來(lái)說(shuō)，其吸 水能力主要來(lái)自親水性基團(tuán)，即大量羥基的存在。水是一種極性溶劑，根 據(jù)"相似相溶"原理具有極性基團(tuán)的物質(zhì)就容易與水相溶，常見(jiàn)的強(qiáng)親水性 基團(tuán)有氨基、羧基、羥基、或磺酸基。這些基團(tuán)與水分子接觸時(shí)，可與水 分子形成氫鍵或其他化學(xué)鍵，增強(qiáng)對(duì)水的親和性。
離子滲透壓和網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)當(dāng)交聯(lián)產(chǎn)物中有電解質(zhì)存在的時(shí)候，由于網(wǎng) 絡(luò)結(jié)構(gòu)內(nèi)部的離子濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于外部，產(chǎn)生滲透壓，導(dǎo)致外部水向內(nèi)部擴(kuò) 散。隨著外部水的不斷進(jìn)入，親水基團(tuán)的進(jìn)一步解離，離子數(shù)目增多，為
減小靜電斥力，高分子鏈逐漸伸展；同時(shí)為了維持網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的電中性，滲
透壓進(jìn)一步增加，水分子進(jìn)一步滲入。隨著網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部水分子數(shù)目的增加， 其離子濃度逐漸降低，內(nèi)外離子濃度差逐漸減小，滲透壓逐漸減小，并且 隨著網(wǎng)絡(luò)的擴(kuò)張，其彈性收縮力也在增加，逐漸抵離子的靜電斥力，最終 達(dá)到吸水平衡。隨著交聯(lián)產(chǎn)物交聯(lián)密度的提高，材料的吸水倍率下降，因 為交聯(lián)密度大，聚合物的空間網(wǎng)絡(luò)就小，可容納的水分子就較少，吸水倍
率就較低; 交聯(lián)密度小，聚合物空間網(wǎng)絡(luò)就較大，可容納的水分子就較多，
吸水倍率就較高。
吸水度測(cè)定方法
根據(jù)目的不同我們?cè)O(shè)計(jì)了兩種吸水度測(cè)定方法
1. 真空抽濾法測(cè)定微球吸水度微球水洗后，用布氏漏斗和真空泵進(jìn)行抽
濾，保持真空度在0.06MPa以上1分鐘之內(nèi)無(wú)水滴落下停止，準(zhǔn)確稱(chēng)重Gl, 6(TC下干燥至恒重，記錄重量G2，干基吸水度(g/g)為^^1 。
2. 試管—倒立法測(cè)定微球吸水度取3支10ml的具塞試管，分別稱(chēng)重m，稱(chēng) 取約0.7g干燥微球分別置于三個(gè)試管中，稱(chēng)取微球加試管和塞子的重量
Ml，加入約8ml待吸收的液體，蓋上塞子，上下振動(dòng)試管，使微球和液體 充分接觸，靜置一定時(shí)間，讓微球充分溶脹。用滴管吸去上層未被吸收的 液體，將試管倒立，用濾紙吸收堵在試管口吸收剩余的未被吸收的液體， 直至倒立時(shí)無(wú)液體滴下，將試管正立，并蓋上塞子，稱(chēng)重M2,每份樣品
M，一見(jiàn)
2 ^ 1
的干基吸水度(g/g)為"—71^— m
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
1. 微球的合成
稱(chēng)取氫氧化納2.7g于50ml燒杯中，加入30ml蒸餾水，使之溶解， 稱(chēng)取II型糊精20g(sigma公司)玻璃棒攪拌均勻，直至無(wú)塊狀不溶物存在， 作為水相，待用。量取40ml液體石蠟加入250ml三頸瓶中，加入8g Span20, 電動(dòng)攪拌使之混合均勻，作為油相。將40g水相加入到裝有油相的三頸瓶 中，600rpm電動(dòng)攪拌50分鐘，10x10倍顯微鏡觀察乳化均勾后，室溫下 緩慢加入3ml環(huán)氧氯丙烷，并加入20ml液體石蠟稀釋?zhuān)胄r(shí)后，轉(zhuǎn)移至 65。C水浴，繼續(xù)反應(yīng)1.5h,將反應(yīng)物傾入500ml燒杯中，并加入300ml蒸 餾水，玻璃棒攪拌，使不溶物混懸起來(lái)，靜置，使微球沉降完全，傾倒上 層油相及水相，再加入300ml蒸餾水，同樣方法洗滌4次。布氏漏斗，真 空泵抽濾，6(TC干燥至恒重。
吸水度6.0g/g。
2. 載藥(藥物為碘)
稱(chēng)取500mgl2及相同摩爾的KI于100ml容量瓶中，加入50ml95。/。 的乙醇，并用蒸餾水定容至刻度。得到5mg/ml的碘溶液。
將真空泵抽干的吸水度為6.0的交聯(lián)糊精微球14g置于100ml磨口燒 瓶中，加入配好的碘溶液，室溫磁力攪拌10h,抽濾，分別轉(zhuǎn)移至千燥的 100ml磨口燒瓶中，再加入100ml無(wú)水乙醇，室溫磁力攪拌10h,抽濾，得 交聯(lián)糊精-碘微球。產(chǎn)品于50 55匸干燥即得。
有效磉含量1.90%。
3. 給藥系統(tǒng)
該交聯(lián)糊精-碘微球直接以無(wú)水軟膏的形式給藥，處方為 交聯(lián)糊精-碘微球5g
PEG 400 2g PEG 600 3g 甘油 0.2g 按熱融法制備軟膏即得。 實(shí)施例2
1.微球的合成
稱(chēng)取氫氧化鈉2.0g于100ml燒杯中，加入30ml蒸餾水，使之溶解， 稱(chēng)取30g藥用糊精(沈陽(yáng)東源藥用輔料廠)，玻璃棒攪拌均勻，直至無(wú)塊狀 不溶物存在，作為水相，待用。量取40ml液體石蠟加入250ml三頸瓶中， 加入8gSpan60，電動(dòng)攪拌使之混合均勻，作為油相。將40g水相加入到裝 有油相的三頸瓶中，500rpm電動(dòng)攪拌30分鐘，10x10倍顯微鏡觀察乳化 均勻后，緩慢加入5ml環(huán)氧氯丙烷，75。C反應(yīng)2h,將反應(yīng)物傾入500ml燒 杯中，并加入300ml蒸餾水，玻璃棒攪拌，使不溶物混懸起來(lái)，靜置，使 微球沉降完全，傾倒上層油相及水相，再加入300ml蒸餾水，同樣方法洗 滌4次。布氏漏斗，真空泵抽濾，60。C干燥至恒重。
吸水度8.57g/g。
2. 載藥(藥物為碘)
稱(chēng)取500mg 12及相同摩爾的KI于100ml容量瓶中，加入50ml 95 % 的乙醇，并用蒸餾水定容至刻度。得到5mg/ml的碘溶液。
將真空泵抽干的吸水度為8.57的交聯(lián)糊精微球14g置于100ml磨口燒 瓶中，加入配好的碘溶液，室溫磁力攪拌10h,抽濾，分別轉(zhuǎn)移至干燥的 100ml磨口燒瓶中，再加入100ml無(wú)水乙醇，室溫磁力攪拌10h,抽濾，得 交聯(lián)糊精-碘微球。產(chǎn)品于50 55。C干燥即得。
有效碘含量2.10%。
3. 給藥系統(tǒng)
該交聯(lián)糊精-碘微球直接以無(wú)水軟膏的形式給藥，處方為 交聯(lián)糊精-碘微球5g PEG 400 2g PEG 6000 3g 泊洛沙姆188 O.lg 按熱融法制備軟膏即得。
實(shí)施例3
1.微球的合成
稱(chēng)取氫氧化鈉2.7g于50ml燒杯中，加入30ml蒸餾水，使之溶解， 稱(chēng)取III型糊精30g(sigma公司)玻璃棒攪拌均勻，直至無(wú)塊狀不溶物存在,
作為水相，待用。量取40ml甲苯加入250ml三頸瓶中，加入7gSpan20, lg Tween20,電動(dòng)攪拌使之混合均勻，作為油相。將40g水相加入到裝有 油相的三頸瓶中，400rpm電動(dòng)攪拌50分鐘，10x10倍顯微鏡觀察乳化均 勻后，室溫下緩慢加入4ml環(huán)氧氯丙烷，半小時(shí)后，轉(zhuǎn)移至8(TC水洛，繼 續(xù)反應(yīng)2h,將反應(yīng)物傾入500ml燒杯中，并加入300ml蒸餾水，玻璃棒攪 拌，使不溶物混懸起來(lái)，靜置，使微球沉降完全，傾倒上層油相及水相， 再加入300ml蒸餾水，同樣方法洗滌4次。布氏漏斗，真空泵抽濾，60°C 干燥至恒重。
吸水度9.42g/g。
2. 載藥(藥物為醋酸氯己定)
..取醋酸氯己定l.Og于100ml容量瓶中，加入60ml90。/。的乙醇，并用 蒸餾水定容至刻度。得到10mg/ml的醋酸氯已定溶液。
將真空泵抽干的吸水度為9.42的交聯(lián)糊精微球14g置于100ml燒瓶 中，加入配好的醋酸氯己定溶液，室溫磁力攪拌10h,抽濾，轉(zhuǎn)移至燒瓶 中，再加入100ml無(wú)水乙醇，室溫磁力攪拌10h，抽濾，得到近干燥的交 聯(lián)糊精-醋酸氯己定微球。產(chǎn)品于50 55°C干燥即得。
一醋酸氯己定含量3.3%。
3. 給藥系統(tǒng)
該交聯(lián)糊精-醋酸氯己定微球直接以無(wú)水敷料的形式給藥，處方為 交聯(lián)糊精-醋酸氯己定微球5g PEG 400 lg PEG 6000 3g 泊洛沙姆188 O.lg
按熱融法混合均勻，混合物用醫(yī)用紗布包裹后作為敷料使用。
實(shí)施例4
1.微球的合成
—稱(chēng)取氫氧化鉀2.0g于50ml燒杯中，加入40ml蒸餾水，使之溶解， 稱(chēng)取淀粉20g，玻璃棒攪拌均勻，直至無(wú)塊狀不溶物存在，作為水相，待 用。量取40ml植物油加入250ml三頸瓶中，加入5g聚氧化乙烯壬苯酯， 電動(dòng)攪拌使之混合均勻，作為油相。將30g水相加入到裝有油相的三頸瓶 中，400rpm電動(dòng)攪拌50分鐘，10x10倍顯微鏡觀察乳化均勻后，室溫下 緩慢加入3.5ml環(huán)氧氯丙烷，半小時(shí)后，轉(zhuǎn)移至8(TC水洛，繼續(xù)反應(yīng)2h, 將反應(yīng)物傾入500ml燒杯中，并加入300ml蒸餾水，坡璃棒攪拌，使不溶 物混懸起來(lái)，靜置，使微球沉降完全，傾倒上層油相及水相，再加入300ml 蒸餾水，同樣方法洗滌4次。布氏漏斗，真空泵抽濾，6(TC千燥至恒重。
吸水度7.45g/g。
2. 載藥(藥物為羥苯乙酯)
稱(chēng)取l.Omg羥苯乙酯于100ml容量瓶中，加入50ml 85%的乙醇，并 用蒸餾水定容至刻度。得到10mg/ml的羥苯乙酯溶液。
將真空泵抽干的吸水度為7.45的交聯(lián)微球14g置于100ml燒瓶中，分 別配好的羥苯乙酯溶液，室溫磁力攪拌10h,抽濾，轉(zhuǎn)移燒瓶中，再加入 100ml無(wú)水乙醇，室溫磁力攪拌10h,抽濾，得到近干燥的交聯(lián)糊精-羥苯 乙酯微球。產(chǎn)品于50 55。C干燥即得。
羥苯乙酯含量2.40%。
3. 給藥系統(tǒng)
該交聯(lián)糊精 - 羥苯乙酯微球以無(wú)水軟膏的形式給藥，處方為 交聯(lián)糊精-羥苯乙酯微球5g —PEG 400 2g PEG 6000 3g 泊洛沙姆188 O.lg 按熱融法制備軟膏即得。 實(shí)施例5
1. 微球的合成
'于反應(yīng)器中加入NaOH醇溶液，加入小麥淀粉25g,攪拌，在8(TC下 攪拌進(jìn)行反應(yīng)。另取氯乙酸溶于乙醇中，用NaOH進(jìn)行中和。將所得的氯 乙酸鹽加入熟化好的淀粉-NaOH醇溶液中進(jìn)行羧甲基化反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后， 冷卻至室溫，用冰乙酸中和至pH6.5至7.0,過(guò)濾，用80%乙醇洗滌，以 AgN03檢驗(yàn)至無(wú)白色絮狀沉淀，然后在6(TC以下進(jìn)行干燥，粉碎，得到 羧甲基淀粉產(chǎn)品。
稱(chēng)取氫氧化鉀2.0g于50ml燒杯中，加入30ml蒸餾水，使之溶解， 稱(chēng)取羧甲基淀粉20g，玻璃棒攪拌均勻，直至無(wú)塊狀不溶物存在，作為水 相，待用。量取40ml植物油加入250ml三頸瓶中，加入5g聚氧化乙烯壬 苯酯，電動(dòng)攪拌使之混合均勻，作為油相。將30g水相加入到裝有油相的 三頸瓶中，400rpm電動(dòng)攪拌50分鐘，10x10倍顯微鏡觀察乳化均勻后， 室溫下緩慢加入3.5ml環(huán)氧氯丙烷，半小時(shí)后，轉(zhuǎn)移至8(TC水浴，繼續(xù)反 應(yīng)2h,將反應(yīng)物傾入500ml燒杯中，并加入300ml蒸餾水，玻璃棒攪拌， 使不溶物混懸起來(lái)，靜置，使微球沉降完全，傾倒上層油相及水相，再加 入300ml蒸餾水，同樣方法洗滌4次。布氏漏斗，真空泵抽濾，60。C干燥 至恒重。
吸水度12.45g/g。
2. 載藥(藥物為磺胺嘧啶鈉)
取磺胺嘧啶鈉5.0g于100ml容量瓶中，加入60ml95y。的乙醇，并用 蒸餾水定容至刻度。得到50mg/ml的磺胺嘧嗖鈉溶液。
將真空泵抽干的吸水度為12.45的交聯(lián)糊精微球15g置于100ml燒瓶 中，加入磺胺嘧啶鈉溶液，室溫磁力攪拌10h，抽濾，轉(zhuǎn)移至燒瓶中，再 加入100ml無(wú)水乙醇，室溫磁力攪拌10h,抽濾，得到近干燥的交聯(lián)糊精 -磺胺嘧啶鈉微球。產(chǎn)品于50 55X:干燥即得。
磺胺嘧啶鈉含量6.3%。 3.給藥系統(tǒng)
該交聯(lián)糊精-磺胺嘧啶鈉微球以無(wú)水軟膏的形式給藥，處方為 交聯(lián)糊精-磺胺嘧啶鈉微球3g PEG 400 2g PEG 6000 4g 豆磷脂 O.lg 按熱融法制備軟膏即得。 實(shí)施例6
1. 微球的合成
稱(chēng)取氫氧化鈉5g于50ml燒杯中，加入30ml蒸餾水，使之溶解，稱(chēng) 取,環(huán)糊精30g,玻璃棒攪拌均勻，作為水相，待用。量取40ml植物油加 入250ml三頸瓶中，加入5g聚氧化乙烯壬苯酯，電動(dòng)攪拌使之混合均勻， 作為油相。將30g水相加入到裝有油相的三頸瓶中，400rpm電動(dòng)攪拌50 分鐘，10x10倍顯微鏡觀察乳化均句后，室溫下緩慢加入3.5ml環(huán)氧氯丙烷， 半小時(shí)后，轉(zhuǎn)移至50。C水洛，繼續(xù)反應(yīng)2h,將反應(yīng)物傾入500ml燒杯中， 并加入300ml蒸餾水，玻璃棒攪拌，使不溶物混懸起來(lái)，靜置，使微球沉 降完全，傾倒上層油相及水相，再加入300ml蒸餾水，同樣方法洗滌4次。 布氏漏斗，真空泵抽濾，6(TC干燥至恒重。 -吸水度5.57g/g。
2. 載藥(藥物為碘)
稱(chēng)取500mg 12及相同摩爾的KI于100ml容量瓶中，加入50ml 95 % 的乙醇，并用蒸餾水定容至刻度。得到5mg/ml的碘溶液。
將真空泵抽干的吸水度為5.57的交聯(lián)糊精碘微球14g置于100ml碘量 瓶中，分別配好的砩溶液，室溫磁力攪拌10h,抽濾，分別轉(zhuǎn)移至三個(gè)干 燥^J100ml碘量瓶中，再加入100ml無(wú)水乙醇，室溫磁力攪拌10h,抽濾， 得到近干燥的交聯(lián)糊精-碘微球。產(chǎn)品于5 0 5 5 °C干燥即得。
有效砩含量2.10%。
3. 給藥系統(tǒng)
該交聯(lián)糊精-碘微球直接以散劑的形式給藥。
權(quán)利要求
1、一種作為傷口用給藥系統(tǒng)載體的吸水性微球，其特征在于采用反相懸浮交聯(lián)法制備，起始原料為淀粉或淀粉類(lèi)衍生物，所得到的微球的干基吸水量在2-20g/g之間，給藥系統(tǒng)的處方為載藥微球5g，其中微球中藥物含量范圍為0.5-10％，PEG 400 1-5gPEG 60001-5g甘油0.2g或泊洛沙姆188 0.1g。
2、 一種如權(quán)利要求書(shū)l所述的作為傷口用給藥系統(tǒng)載體的吸水性微 球的制備方法，其特征在于制備過(guò)程包括如下幾個(gè)步驟(1) 微球的合成采用反相懸浮交聯(lián)法制備，具體步驟為取催化劑于燒杯中，加入 蒸餾水，使之溶解，稱(chēng)取淀粉類(lèi)衍生物攪拌均勻，直至無(wú)塊狀不溶物存在， 作為水相，待用，量取油相加入三頸瓶中，加入分散劑，電動(dòng)攪拌使之混 合均勻，作為油相，將水相加入到裝有油相的三頸瓶中，電動(dòng)攪拌30-60 分鐘，室溫下緩慢加入交聯(lián)劑，加入液體石蠟稀釋?zhuān)胄r(shí)后，轉(zhuǎn)移至 50-85。C水洛，繼續(xù)反應(yīng)1.5-2.5h,將反應(yīng)物傾入燒杯中，并加入蒸餾水， 攪拌，使不溶物混懸起來(lái)，靜置，使微球沉降完全，傾倒上層油相及水相， 再加入蒸餾水洗滌4次，真空泵抽濾；(2) 載藥釆用浸泡法載藥，將真空抽干的交聯(lián)微球置于磨口燒瓶中，加入藥 物水-醇溶液，室溫磁力攪拌5-20h,抽濾，分別轉(zhuǎn)移至干燥的磨口燒瓶中， 再加入無(wú)水乙醇，室溫磁力攪拌10h,抽濾，得交聯(lián)-藥物微球，產(chǎn)品于 40 65。C干燥即得；(3) 給藥系統(tǒng)交聯(lián)-藥物微球的給藥系統(tǒng)可以是散劑、不含水的軟膏劑、不含水的凝膠劑以及不含水的敷料的形式；藥用輔料可以是聚乙二醇、泊洛沙姆、丙 二醇、甘油、十六醇、十八醇、凡士林、磷脂等；優(yōu)選聚乙二醇、泊洛沙 姆、丙二醇、甘油；用量范圍是藥劑中所允許的范圍。
3、 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)l所述的一種作為傷口用給藥系統(tǒng)載體的吸水性 微球，其特征在于制備所用的天然淀粉包括小麥淀粉、玉米淀粉、大米 淀粉、椰子淀粉、珍珠淀粉、木薯淀粉、甘薯淀粉、馬鈴薯淀粉、高粱淀 粉等；淀粉類(lèi)衍生物包括(a)淀粉分解物焙燒糊精、氧化淀粉、及低 黏度變性淀粉；(b)淀粉衍生物淀粉酯、淀粉醚、交聯(lián)淀粉、接枝淀粉； (c) (x-淀粉；(d)分離淀粉包括支鏈淀粉和直鏈淀粉；(f)物理處理 淀粉放射性淀粉、高頻處理淀粉、濕熱處理淀粉等。
4、根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的一種作為傷口用給藥系統(tǒng)載體的吸水性微球，其特征在于反相懸浮交聯(lián)法中連續(xù)相是液體石蠟、植物油、甲苯、 環(huán)己烷、氯仿或其混合物；反相懸浮交聯(lián)法中釆用的分散劑是對(duì)有機(jī)溶劑有親和性的含羧基聚合體、含堿性氮的聚合物，是HLB值在3 7的表面 活性劑；分散劑的用量為油相質(zhì)量的1% ~40%。
5、 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)4所述的 一種作為傷口用給藥系統(tǒng)載體的吸水性微 球，其特征在于:所用的分散劑中的含羧基聚合體有含羧基單體和乙烯 不飽和的單體的共聚物、含羧基單體和乙烯系不飽和單體的均聚物或共聚 物進(jìn)行反應(yīng)的聚合體、含羧基單體與乙烯系不包合單體的均聚物或共聚物 進(jìn)行接枝聚合反應(yīng)所得的接枝共聚物，以及它們的變性產(chǎn)物等。
6、 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)4所述的 一種作為傷口用給藥系統(tǒng)載體的吸水性微 球，其特征在于:所用的分散劑中的含堿性氮的聚合物有含堿性氮的單 體和乙烯不飽和單體的共聚物、含堿性氣的單體與乙烯系不飽和單體的均 聚物或共聚物、含堿性氮的單體與乙烯系不飽和單體的均聚物或共聚進(jìn)行 接枝聚合反應(yīng)所得的接枝共聚物，以及他們的變性產(chǎn)物等。
7、 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)4所述的 一種作為傷口用給藥系統(tǒng)載體的吸水性微 球，其特征在于:所用的分散劑中的非離子表面活性劑為HLB值為4.5的 聚氧化乙烯壬苯酯、聚氧化乙烯十二烷基醚、聚氧化乙烯、聚乙二醇、脫 水山梨醇脂肪酸酯等，特別優(yōu)選聚氧化乙烯十二烷基醚、脫水山梨醇脂肪 酸酯。
8、 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)2所述的一種作為傷口用給藥系統(tǒng)載體的吸水性微 球的制備方法，其特征在于:使用的交聯(lián)劑為雙功能甘油衍生物，是環(huán)氧氯 丙烷、二氯甘油、環(huán)氧溴丙烷、或者二溴甘油；以及其它可以形成醚鍵的 雙功能試劑，是l, 2-環(huán)氧丁烷、3, 4-環(huán)氧丁烷、環(huán)氧丙烯、乙烯甘油的 環(huán)氧丙醚、丙烯乙二醇，聚乙烯乙二醇。 一般來(lái)說(shuō)，含有碳、氫、氧沒(méi)有 解離基團(tuán)的脂肪族環(huán)氧或卣代環(huán)氧化物都可以用來(lái)作為交聯(lián)劑；交聯(lián)劑的 用量范圍為反應(yīng)體系的0. 5-10%。
9、 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)2所述的一種作為傷口用給藥系統(tǒng)載體的吸水性微 球的制備方法，其特征在于為加速反應(yīng)的進(jìn)行，體系中需要加入堿性物質(zhì) 作為催化劑，是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉；催化劑的用量范圍為反應(yīng) 體系的0. 5-10%。
10、 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的一種作為傷口用給藥系統(tǒng)載體的吸水性微 球，其特征在于可以采用這種給藥系統(tǒng)給藥的藥物包括常用的殺菌劑、和其他抗微生物藥物；濃度是藥物制劑常規(guī)所允許使用的濃度；常用的殺菌劑包括新潔爾滅、羥苯酯類(lèi)、苯甲酸類(lèi)、醋酸氯己定或葡萄糖酸氯己定、碘，特別優(yōu)選游離碘、碘-碘化鉀、碘-碘化鈉復(fù)合物；其他抗微生物藥物包括可林霉素、磷霉素、新霉素、克拉霉素、多粘菌素、磺胺嘧啶銀、左 旋氧氟沙星、呋喃西林。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種作為傷口用給藥系統(tǒng)載體的吸水性微球及制備方法。它可以加速傷口愈合過(guò)程。在創(chuàng)面所形成的凝膠很容易地除掉，并對(duì)凝膠下面的新形成的上皮細(xì)胞沒(méi)有任何的不良的影響。它采用反相懸浮交聯(lián)法制備，起始原料為淀粉或淀粉類(lèi)衍生物，所得到的微球的干基吸水量在2-20g/g之間，給藥系統(tǒng)的處方為載藥微球5g，其中微球中藥物含量范圍為0.5-10％，PEG 40 1-5g，PEG 6000 1-5g，甘油0.2g或泊洛沙姆188 0.1g。制備過(guò)程如下1.微球的合成；2.載藥；3.給藥系統(tǒng)。微球作為藥物的載體，用在有滲出物的傷口上，在吸收滲出物的同時(shí)，釋放出殺菌物質(zhì)，殺滅傷口處的微生物，吸收傷口處的膿液、碎片和滲出的組織液，起到清理傷口的作用，給傷口的愈合提供了很好的環(huán)境。
文檔編號(hào)A61K9/16GK101181242SQ20071015846
公開(kāi)日2008年5月21日 申請(qǐng)日期2007年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月22日
發(fā)明者丁平田, 東 陳 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)