專利名稱：3-酰胺基-1,2,4-苯并三嗪類在制備腫瘤增敏劑中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及3-酰胺基-I，2，4-苯并三嗪類衍生物腫瘤增敏劑，并提供了它們的制備方法及其在腫瘤放療和化療治療中的增敏作用。
背景技術：
腫瘤是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發病，化療是腫瘤的治療主要的治療手段之一。但在腫瘤治療的治療中，經常觀察到在用藥初期某些藥物對腫瘤具有良好的效果，但隨著治療的進行，腫瘤細胞很快就產生了耐藥性，從而導致治療的失敗。因此，目前為了抑制腫瘤細胞的耐藥性，聯合用藥是重要的方法(Tsuruo T，Lida H，etal. circumvention of Vincristine and Adriamycin Resistance in Vitro and in Vivoby Calcium Influx Blockers[J]. Cancer Res，1983，43 :2905-2910.)。
腫瘤放療中的一個重要問題是如何提高瘤類乏氧細胞的放射敏感性。放射增敏作用指的是某些物質能增強射線對腫瘤內乏氧細胞的殺滅作用而對有氧的正常組織一般損傷較少，這些物質均稱為放射增敏劑或腫瘤放療增敏劑。腫瘤化療增敏劑值是指在所用濃度或劑量下沒有抗腫瘤作用或抗腫瘤作用很小，但能影響已有化療藥物的細胞毒性，從而可增加化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用或降低其對正常組織細胞毒性的一類藥物(張志紅，宋朝暉，等.腫瘤化療增敏劑的研究進展[J].國際腫瘤學雜志2006，33 (7) :506-508)。目前，苯并三嗪類替拉扎明(Tirapazamine)作為化療增敏劑與順鉬合用正處于美國臨床III期研究中，其也可用于放療增敏治療。替拉扎明的作用機制新穎，具有雙重的作用機制除具有以前研究較多的放化療增敏劑的能提高組織內乏氧細胞對放射敏感性的作用外，同時又有生物還原作用，它可以在腫瘤乏氧區還原，轉變成具有細胞毒性作用的代謝產物，大大提高對腫瘤細胞的殺滅作用，所以較之前的一些放化療增敏劑具有更好的治療效果。替拉扎明有較高的活性，在臨床試驗中顯示了明顯的治療效果。為改善該類化合物的生物活性，降低毒副作用，本專利對苯并三嗪類化合物進行了結構改造，所獲得化合物具有明顯的放療及化療結果；這些化合物作為放化療增敏劑除能提高腫瘤組織內乏氧細胞對射線敏感性的作用外，同時又有生物還原作用，可以在腫瘤的乏氧區還原，轉變成具有細胞毒性作用的代謝產物，大大提高了對腫瘤細胞的殺滅作用。

發明內容
本發明的目的在于提供具有腫瘤增敏作用的3-酰胺基-1，2，4-苯并三嗪類化合物，并對其進行放療、化療的增敏活性篩選，以期獲得較好的腫瘤放療及化療增敏藥物，用于克服在腫瘤治療過程中出現的耐藥性，提高腫瘤放療化療的治療效果。本發明的另一目的是提供制備這些化合物的方法。本發明的進一步目的是提供這些化合物在腫瘤化療和放療中的增敏作用。I、為解決上述問題，本發明采取如下技術方案通式(I)的化合物及其藥學上可接受的藥用鹽
權利要求
1.通式(I)的化合物及其藥學上可接受的藥用鹽作為腫瘤放療增敏劑或化療增敏劑的應用
2.權利要求通式⑴的化合物，其特征在于R選自甲基、乙基、2-氯乙基、丙基、3-氯丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、苯基或4-氯苯甲基。
3.根據權利要求I所述化合物，通式(I)化合物為 3-乙酰氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4-二氮氧化物(I-I)； 3-丁酰氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氮氧化物(1-2)； 3-戊酰氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4-二氮氧化物(1-3)； 3-己酰氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4-二氮氧化物(1-4)； 3-庚酰氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4-二氮氧化物(1-5)； 3-辛酰氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4-二氮氧化物(1-6)； 3-壬酰氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4-二氮氧化物(1-7)； 3-癸酰氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4-二氮氧化物(1-8)； 3-苯乙酰氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4-二氮氧化物(1-9)； 3-(4-氯苯甲酰氨基)-1，2，4_苯并三嗪-1，4-二氮氧化物(1-10)； 3-(4-氯丁酰氨基)-1，2，4_苯并三嗪-1，4-二氮氧化物(I-Il)； 3- (3-氯丙酸氨基)-1，2,4-苯并二嗪-1，4- 二氮氧化物(1-12)。
4.權利要求I的化合物，其藥學可接受的藥用鹽是通式(I)化合物與下列酸形成的鹽硫酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、門冬氨酸、萘二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、蘋果酸、水楊酸、抗壞血酸、異煙酸、丙酮酸或富馬酸。
5.權利要求通式(I)的化合物的制備方法，其特征是通過以下步驟實現 (1)苯并呋咱與氨基氰在堿性條件下的溶劑中反應，生成的產物用醋酸調節pH為5 8，重結晶得到廣物3-氨基2,4-苯并二嗪4- 二氮氧化物； (2)3-氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4- 二氮氧化物與相應的酰氯或酸酐在堿性條件下的溶劑中冰浴反應制備得到3-酰胺基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氮氧化物，反應式為
6.根據權利要求5所述的通式(I)的化合物的制備方法，其特征是步驟(I)和(2)中所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶；所述的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、乙腈、乙二醇二甲基醚、苯、甲苯。
7.根據權利要求I 4所述的任一化合物及其藥學上可接受的藥用鹽作為腫瘤增敏劑的應用。
8.根據權利要求7所述的化合物及其藥學上可接受的藥用鹽作為腫瘤增敏劑，其特征在于所述的腫瘤增敏劑為腫瘤放療增敏劑。
9.根據權利要求7所述的化合物及其藥學上可接受的藥用鹽作為腫瘤增敏劑，其特征在于所述的腫瘤增敏劑為腫瘤化療增敏劑。
10.根據權利要求7、8、9所述作為腫瘤增敏劑的應用，其特征在于所述的腫瘤選自于乳腺癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、頭頸部癌、黑色素癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、白血病。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的化合物、及通式(I)的化合物其藥學上可接受藥用鹽，其中R定義如說明書中所述。本發明還公開了上述3-酰胺基-1，2，4-苯并三嗪類衍生物的制備方法和它們在腫瘤放療和化療治療中的增敏作用。
文檔編號A61K31/53GK102887869SQ20121029116
公開日2013年1月23日 申請日期2012年8月16日 優先權日2012年8月16日
發明者黃榮清, 肖炳坤, 楊建云, 丁銳, 鄔剛 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所